摘要：生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品，其生产工艺复杂且易受多种因素影响；生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引人外源因子或毒性化学材料；制品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，制品的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。
生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品，其生产工艺复杂且易受多种因素影响；生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引人外源因子或毒性化学材料；制品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，制品的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。因此，对生物制品生产用原材料和辅料进行严格的质量控制，是降低制品中外源因子或有毒杂质污染风险，保证生物制品安全有效的必要措施。
本规程是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用的原材料和辅料质量控制的通用性要求。
—、生物制品生产用原材料
生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用的所有生物原材料和化学原材料。本规程所述原材料不包括用于生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等）。
1.分类
按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类：一类为生物原材料，主要包括来源于微生物，人和动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生物合成技术生产的生物原材料等；另一类为化学原材料，包括无机和有机化学材料。
2.风险等级分级及用于生产的质量控制要求
根据原材料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染风险等将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级，各级生物制品原材料至少应进行的质量控制要求见表1。
对于不同风险级别原材料的质量控制，应充分考虑来源于动物（或人）的生物原材料可能带来的外源因子污染的安全性风险。生产过程中应避免使用毒性较大的化学原材料，有机溶剂的使用应符合本版药典通则“残留溶剂测定法”的相关要求。
第1级为较低风险的原材料。这类原材料为已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂，如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等。
第2级为低风险的原材料。这类原材料为已有国家药品标准、取得国家葯品批准文号并按照中国现行《药品生产质量管理规范》生产的用于生物制品培养基成分以及提取、纯化、灭活等过程的化学原料药和药用级非动物来源的蛋白水解酶等。
第3级为中等风险的原材料。这类原材料非药用，包括生物制品生产用培养基成分、非动物来源蛋白水解酶、用于靶向纯化的单克隆抗体，以及用于生物制品提取、纯化、灭活的化学试剂等。这类生物制品原材料的质量控制要求应高于前两个等级的原材料，为使其符合生产用原材料的要求，使用时可能需进一步加工、纯化处理或增加病毒灭活和（或）去除步骤等。
第4级为高风险的原材料。这类原材料主要包括已知具有生物作用机制的毒性化学物质，如甲氨蝶呤、霍乱毒素、金黄色葡萄菌素孔道溶血素、金黄色葡萄菌素肠毒素A 和B 以及中毒性休克综合征毒素，以及大部分成分复杂的动物源性组织和体液，如用于细胞培养基成分的牛血清、用于细胞消化或蛋白质水解的动物来源的酶以及用于选择或去除免疫靶向性成分的腹水来源的抗体或蛋白质。这类原材料用于生物制品生产前，应进行严格的全面质量检定，或需要釆取进一步的处理措施，包括：（1）改进原材料的生产工艺；（2）对原材料进行处理，以灭活或去除外源因子、致病物质或特定的污染物（如动物病毒、朊蛋白等）。
对于高风险等级的原材料，应在产品研发的早期评价使用这些原材料的必要性，并寻找其他替代物或替代来源。
3.残留物的去除及限度要求
生产用原材料在生物制品中的残留物可能因其直接的毒性反应、外源因子污染或有害的免疫应答，引发受者产生不良反应或影响产品效力。生产过程中应尽可能采用经去除和（或）灭活外源因子的生物原材料，或采取相应措施对这些原材料中可能存在的外源因子、致病物质或与该材料相关的特定污染物予以去除和（或）灭活，去除和（或）灭活工艺应进行验证。应通过验证结果评价生产工艺对已知毒性原材料去除的一致性，或采用批放行检测，以证实所去除的毒性原材料已达到安全水平，残留有机溶剂应符合本版药典“残留溶剂测定法”的相关要求。
二、生物制品生产用辅料
生物制品生产用辅料系指生物制品配方中所使用的辅助材料，如佐剂、稳定剂、赋形剂等。生物制品生产用辅料的使用应经国务院药品监督管理部门批准，并符合国家相关技术要求和管理规范。
1.生物制品生产用常用辅料及分类
根据用途，生物制品生产用常用辅料包括以下几类。
佐剂：是与一种疫苗抗原结合以增强[如加强、加快、延长和（或）可能的定向]其特异性免疫反应和疫苗临床效果的一种或多种成分混合的物质。
稳定剂或保护剂：用于稳定或保护生物制品有效成分、防止其降解或失去活性的物质。
防腐剂：用于抑制微生物生长、防止微生物污染的物质。
赋形剂：用于冻干制品中使药品成型、起支架作用的物质。
助溶剂：用于增加药品溶解性的物质。
矫味剂：用于改善口服药品口感的物质。
稀释剂、缓冲剂：用于溶解、稀释制品，调整制品酸碱度的溶剂，如注射用水、氯化钠注射液、磷酸盐缓冲生理氯化钠溶液（PBS）等。
2.风险等级分级及用于生产的质量控制要求
根据辅料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和安全性的影响等，将辅料按风险等级从低到高分为四级，各级生物制品辅料至少应进行的质量控制要求见表2。
注：“√ ”为对每批辅料使用前的质控要求；“一”，为不要求项目。
生物制品生产企业用于生物制品注射剂生产的药用辅料，其全检的质量标准中除理化、含量/活性等项目外，应包括常规的安全性检查，如微生物限度或无菌检查、热原和（或）细菌内毒素检查、异常毒性检查等。
第1级为较低风险的辅料。这类辅料是已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂，如人血白蛋白、肝素钠和氯化钠注射液等.
第2级为低风险的辅料。这类辅料为已有国家药品标准、取得国家药品批准文号并按照中国现行《药品生产质量管理规范》生产的化学原料药，如各种无机和有机化学原料药。
第3级为中等风险的辅料。这类辅料是按照《药用辅料生产质量管理规范》规范生产，取得国家药用辅料批准文号，或按照国家备案管理的非动物源性药用辅料。如用作稀释剂、缓冲剂配制的各种化学材料，用作保护剂/稳定剂的各种糖类，用作防腐剂的硫柳汞及软膏基质的单、双硬脂酸甘油酯等。其质量控制要求应高于前两个等级的材料。
第4级为高风险的辅料。这类辅料包括除上述1～3级以外的其他辅料，如用作疫苗赋形剂的动物来源的明胶等。非化学原料药或非药用辅料用作生物制品辅料、非注射用的化学原料药或药用辅料用作生物制品注射剂辅料时，应按风险等级第4级的辅料进行质量控制。这类辅料用于生物制品生产前，应进行严格的全面质量检定，必要时应采取进一步的处理措施，包括：（1 ）改进辅料的生产工艺；（2）对辅料进行处理，提高辅料纯度、灭活和（或）去除外源因子、致病物质或特定污染物（如动物病毒、朊蛋白等）。
同时存在几种风险等级的同一种辅料，应根据生物制品产品特性和生产工艺特性选用风险等级低的辅料。
对于高风险等级的辅料，应在产品研发的早期评价使用这些辅料的必要性，并寻找其他替代物或替代来源。
3.辅料限度的控制
应根据生物制品制剂工艺和产品的安全性、有效性研究结果，以发挥有效作用的最小加量确定制剂配方中辅料的加量。具有明确功能且可采用适宜方法进行性能测试的辅料，还应结合辅料性能测试结果综合考虑配方中辅料的如量，如防腐剂抑菌效力检查、疫苗佐剂抗原吸附效果检测等。
具有毒副作用或特定功能的辅料以及其他需要在生物制品中控制含量的辅料，应在成品检定或适宜的中间产物阶段设定辅料含量检查项并规定限度要求。